Polska może być liderem terapii fagowej w UE. Jak wykorzystać szansę?

Przeczytaj także: Przemysł farmaceutyczny powinien ograniczyć import z Azji?

W latach 2017-2021 zatwierdzono tylko jeden nowy antybiotyk, cefiderocol, który mógłby leczyć "superbakterie". Jeśli ten trend się nie odwróci, Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organisation) szacuje, że w latach 2015-2050 antybiotykoodporność będzie odpowiedzialna za 10 milionów zgonów rocznie. W samym 2022 r. w polskich szpitalach zgłoszono 98 ognisk zakażeń wywołanych przez superbakterię zwaną potocznie "New Delhi" (pałeczka zapalenia płuc Klebsiella pneumoniae NDM), wykazującą oporność na wszystkie dostępne antybiotyki.

Problem antybiotykoodporności bakterii jest na tyle istotny, że w najnowszej propozycji zmian regulacji prawa farmaceutycznego w UE – Komisja Europejska wyraźnie wskazuje na potrzebę rozwoju innowacyjnych środków przeciwdrobnoustojowych – podkreśla dyrektorka Związku Firm Biotechnologicznych BioForum, dr Magdalena Kulczycka.

Zapomniana terapia

Bakteriofagi (fagi, tłumacząc dosłownie z greki "pożeracze bakterii") są to powszechnie występujące w przyrodzie wirusy, będące naturalnymi drapieżnikami bakterii. Terapia fagami opiera się na wykorzystaniu ich umiejętności całkowitego zniszczenia bakterii, przy jednoczesnym braku lub niewielkich skutkach ubocznych ich stosowania dla innych organizmów. Jest to terapia często określana mianem zapomnianej, ponieważ jej szerokie zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt miało miejsce już w latach trzydziestych XX wieku, na długo przed wprowadzeniem pierwszego antybiotyku - penicyliny - na rynek.

Terapia fagami pozostała jedną z istotnych metod zwalczania chorób zakaźnych wyłącznie w państwach będących pod wpływem byłego ZSRR, głównie w Gruzji oraz i co istotne – w Polsce. Aktualnie nasz kraj jest jednym z niewielu z ośrodków na świecie, które realnie zajmują się kwestiami terapii fagowych. W ramach dzisiejszego Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej imienia Ludwika Hirszfelda utworzono w 2005 roku Ośrodek Terapii Fagowej, którego zadaniem jest kwalifikacja pacjentów do terapii fagowych. Jest to jedna z najlepszych placówek naukowych w zakresie terapii fagowej na świecie, co stawia Polskę w forpoczcie badań nad tą terapią.

Brak specjalnych regulacji

Aktualnie nie istnieje akt prawny na poziomie europejskim, który klasyfikowałaby produkty na bazie bakteriofagów jako odrębną kategorię produktów leczniczych. Bakteriofagi stosowane u ludzi uznawane są przez Europejską Agencję Leków (European Medicinal Agency – EMA) za biologiczne produkty lecznicze, do których zastosowanie mają przepisy Dyrektywy 2001/83/WE odnoszącej się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi ("Dyrektywa"). To oznacza, że preparaty fagowe muszą przejść tę samą drogę, co "standardowe" leki, aby uzyskać pozwolenie na komercyjną produkcję.

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu takich preparatów może zostać wydane wyłącznie po udowodnieniu ich jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Jest to możliwe, jeśli wytwórca udowodni, że w poszczególnych procesach produkcji produktu leczniczego przestrzegane były reguły określające sposoby na zapewnienie wysokich standardów, tak zwane dobre praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice - GMP).

Koniecznie jest także przeprowadzenie najpierw pełnego przeglądu danych przedklinicznych, a następnie niezwykle kosztownych badań klinicznych I, II i III fazy. Cały proces jest niezwykle długotrwały, a średni czas jaki upływa od rozpoczęcia badań klinicznych do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu to 10-15 lat. W efekcie coraz częściej w środowisku naukowym i branżowym mówi się, że spełnienie wymagań stawianych "standardowym" produktom leczniczym jest w przypadku bakteriofagów wyzwaniem zbyt dużym, aby rozwinąć produkcję przemysłową i zapewnić pacjentom dostęp do preparatów fagowych w aptekach do powszechnego leczenia.

Zastosowanie leku podyktowane współczuciem

Do dzisiaj jedynym preparatem fagowym zarejestrowanym na terenie Unii Europejskiej stosowanym u ludzi jest "Stafal", preparat do miejscowego leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowce, zarejestrowany w procedurze narodowej na Słowacji w 1989 roku.

Chociaż w świetle obowiązujących przepisów rozwój i wprowadzanie produktów opartych na fagach do powszechnego obrotu jest obecnie trudne, istnieją rozwiązania prawne umożliwiające ich zastosowanie w ramach indywidualnej terapii. Jest to tak zwane zastosowanie leku podyktowane współczuciem (compassionate use), które w Unii Europejskiej jest dozwolone w indywidualnych przypadkach w oparciu o przepisy rozporządzenia 726/2004. Na gruncie polskiego porządku prawnego nie ma szczególnych regulacji przewidujących możliwość zastosowania procedury „compassionate use”.

Z uwagi jednak na obowiązywanie zasady bezpośredniej skuteczności rozporządzeń unijnych, procedura ta może być stosowana w państwach członkowskich bezpośrednio w oparciu o przepisy Rozporządzenia 726/2004. Drogę do "współczującego" stosowania preparatów fagowych w Polsce utorował właśnie wspomniany wcześniej Ośrodek Terapii Fagowej, w którym fagoterapia jest prowadzona w ramach terapii eksperymentalnej.

Idea takiej terapii wynika z Deklaracji Helsińskiej, a szczegółowe zasady jej przeprowadzania regulowane są m.in. przez ustawę o zawodzie lekarza i lekarza dentysty. W myśl tych przepisów, w sytuacji, gdy dotychczas stosowane metody leczenia nie były skuteczne, dopuszcza się stosowanie u pacjentów nowych lub tylko częściowo sprawdzonych metod leczniczych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej. Preparaty fagowe stosowane w Polsce wytwarzane są w laboratoriach Instytutu Hirszfelda, lub na jego zlecenie w Instytucie Biotechnologii Surowic i Szczepionek BIOMED S.A. w Krakowie.

Przykład idzie z Belgii

O krok dalej w rozwoju terapii fagowych dla indywidualnych pacjentów poszła Belgia. Terapia fagowa była tam rozwijana najpierw w oparciu o przepisy Deklaracji Helsińskiej, a następnie w ramach tak zwanego przygotowania magistralnego (recepturowego). W 2018 r. w Belgii umożliwiono przetwarzanie fagów jako aktywnych składników farmaceutycznych preparatów magistralnych (active pharmaceutical ingredient - API), które jednak muszą być zgodne z przepisami monografii w Farmakopei Europejskiej, Belgijskiej lub innej dowolnej, oficjalnej Farmakopei.

W dużym uproszczeniu, monografią nazywamy "przepis" na lek, który znajduje się w Farmakopei, będącej zbiorem takich "przepisów" i instrukcji dotyczących sporządzania produktów leczniczych. W przypadku braku istniejącej monografii, fagowe API mogą albo uzyskać pozytywną opinię krajowej Komisji Farmakopei lub, w przypadku braku takiej autoryzacji, certyfikat analizy wydawany przez Belgian Approved Laboratory, które uzyskało akredytacje odpowiednich belgijskich organów regulacyjnych do przeprowadzania badań kontroli jakości i zwalniania serii produktów leczniczych.

To właśnie z inicjatywy Belgii rozpoczęto prace nad rozdziałem ogólnym Farmakopei Europejskiej, który dotyczyłaby fagów. Konsultacje publiczne projektu rozdziału ogólnego o tytule "Substancje czynne i produkty lecznicze do terapii fagowej stosowane u ludzi i do celów weterynaryjnych" zakończyły się w czerwcu tego roku. Pomimo, że rozdział ogólny staje się wiążący dopiero z chwilą powstania szczegółowych monografii (co w praktyce zajmuje kilka lat), dzięki takiej publikacji farmaceuci w całej Europie otrzymają dostęp do wytycznych dotyczących produkcji i kontroli jakości fagowych API. Idąc za przykładem Belgii, to może stać się dodatkowym bodźcem dla państw europejskich do stworzenia ram ustawowych dla wdrażania terapii fagowych na poziomie narodowym.

Wyśrubowane standardy

Równie duże, a może nawet większe znaczenie praktyczne ma kwestia stosowania bakteriofagów w leczeniu zwierząt, ponieważ to zwierzęta hodowlane spożywają większość światowej produkcji antybiotyków. Terapie fagowe dla zwierząt są klasyfikowane na mocy rozporządzenia (UE) 2019/6, jako nowatorskie weterynaryjne produkty lecznicze, dla których obowiązkowe jest uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w unijnej procedurze centralnej.

W październiku EMA opublikowała wytyczne skupiające się na jakości, bezpieczeństwie i skuteczności produktów leczniczych weterynaryjnych przeznaczonych specjalnie do terapii fagowej, które jednak zdaniem branży w znacznym stopniu przypominają wymogi jakościowe stawiane standardowym produktom leczniczym i nie uwzględniają wystarczająco specyficznych cech produktów fagowych.

Do tej pory, mimo złożenia wielu dokumentów, żaden produkt nie został jeszcze zatwierdzony ani jako dodatek paszowy (EFSA), ani jako weterynaryjny produkt leczniczy (EMA). Podobne doświadczenia ma Polska firma biotechnologiczna Proteon Pharmaceuticals S.A., która stworzyła preparat wykorzystujący bakteriofagi do ochrony drobiu przed zakażeniami bakteriami Salmonella. Choć ten produkt został już skomercjalizowany w Indiach i Brazylii, nadal oczekuje na wprowadzenie na rynek europejski.

Polska może zostać ambasadorem fagów w UE

Bakteriofagi mają ogromny potencjał, aby stać się przystępnym cenowo i efektywnym narzędziem do walki z infekcjami bakteryjnymi oraz stanowić realną alternatywę dla antybiotykoterapii. Warto podkreślić, że to właśnie brak konkretnych wytycznych i przepisów przyczynił się do obniżenia atrakcyjności bakteriofagów w oczach firm farmaceutycznych, co z kolei komplikuje możliwość prowadzenia szeroko zakrojonych badań klinicznych mających na celu potwierdzenie ich skuteczności i bezpieczeństwa.

Polska, która obok Gruzji i Belgii ma dość unikalne osiągnięcia w tym zakresie, może, a nawet powinna stać się swoistym propagatorem rozwoju takich terapii w UE i stymulować rozwój biznesu opartego na terapiach fagowych, zarówno w obszarze leczenia zwierząt, jak i ludzi. 1 stycznia 2025 roku rozpocznie się polska prezydencja w Radzie Unii Europejskiej - jest to idealna okazja, aby nadać tempa unijnym projektom w tym obszarze i podkreślić rolę Polski w rozwoju terapii fagowych.

Jest to istotny moment dla Polski także ze względu na koordynowanie działań mających na celu realizację propozycji Komisji Europejskiej dążącej do redukcji zużycia antybiotyków o 20% do roku 2030. – podkreśla Magdalena Kulczycka, zaznaczając jednocześnie bogate doświadczenie polskich naukowców w tym obszarze.

Wypracowanie przepisów, które uwzględniałyby różnice między przemysłowym a spersonalizowanym podejściem do terapii fagowej oraz opracowanie adekwatnych wymagań jakościowych dla produktów terapii fagowej, to kwestia leżąca także w interesie nas wszystkich, czyli pacjentów.

Joanna Wajdzik senior associate w kancelarii